zui近，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家，在胰腺腫瘤中發(fā)現(xiàn)一種蛋白質(zhì)，可能會(huì)帶來一種新的化學(xué)療法，有效地對(duì)抗多種癌癥。但是要將這一發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)變成一種新藥，還需要一點(diǎn)化學(xué)訣竅。
在2007年，醫(yī)學(xué)系副教授Anson Lowe博士和他的同事們，致力于尋找在胰腺腫瘤中活躍的基因。Lowe對(duì)胰腺癌患者有效治療的缺乏表示擔(dān)憂。他希望，通過在這些腫瘤中尋找活躍的基因，可以幫助開發(fā)阻斷該基因活性的藥物，從而阻礙癌癥發(fā)展。
在zui初的實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，有一個(gè)基因通常在胰腺腫瘤細(xì)胞中活躍，而在正常胰腺組織中則不活躍。他們和其他研究人員后來在肺癌、前列腺癌等癌癥中發(fā)現(xiàn)了相同的基因。
Lowe說：“很明顯，這個(gè)基因存在于許多不同的人類癌癥中，大概70%到80%的人類實(shí)體腫瘤。”他根據(jù)胰腺腫瘤中這一發(fā)現(xiàn)所研制出的任何藥物，都可能在所有這些不同的癌癥中起作用。Lowe和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的這個(gè)基因，可產(chǎn)生一種稱為AGR2的蛋白質(zhì)，*這種蛋白質(zhì)在胚胎發(fā)育和傷口愈合中也發(fā)揮作用。
該研究小組在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中清除了癌細(xì)胞中的AGR2，這些細(xì)胞基本上停止了分裂。這留給Lowe兩個(gè)主要的問題： AGR2到底在癌細(xì)胞中起什么作用?是否有可能開發(fā)一種藥物，在人類中再現(xiàn)那些癌癥抑制效果?
*個(gè)答案
Lowe和他的團(tuán)隊(duì)，zui近發(fā)表在《Journal of Biological Chemistry》的一篇論文中回答了*個(gè)問題。他們發(fā)現(xiàn)，AGR2充當(dāng)一個(gè)的癌癥壞家伙(被稱為表皮生長因子受體，zui常見于癌癥細(xì)胞的表面上)守門人。為了響應(yīng)環(huán)境中的信號(hào)，表皮生長因子受體促使細(xì)胞不斷分裂。幾種癌癥療法可阻斷EGFR及其相近物的活性，從而防止其刺激癌癥發(fā)生。如果AGR2調(diào)節(jié)EGFR，那么它應(yīng)該會(huì)在腫瘤生長中發(fā)揮重要的作用。
Lowe說：“當(dāng)我們意識(shí)到我們找到答案時(shí)，一方面我們非常興奮，但另一方面，這并不是我們的研究領(lǐng)域。”研究團(tuán)隊(duì)不得不迅速查閱、熟悉描述表皮生長因子受體在腫瘤中作用的27000篇論文。
這些論文共同的一個(gè)特點(diǎn)是，關(guān)注該蛋白在細(xì)胞表面上的作用。但細(xì)胞表面上的所有蛋白，使他們一步步轉(zhuǎn)向外膜，雖然細(xì)胞內(nèi)有一個(gè)迷宮樣的微管網(wǎng)絡(luò)，稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。在這種結(jié)構(gòu)中，其他蛋白質(zhì)的修飾和準(zhǔn)備那些注定到達(dá)細(xì)胞表面的蛋白。
Lowe和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，AGR2負(fù)責(zé)修飾EGFR，因?yàn)樗诩?xì)胞表面的出現(xiàn)。當(dāng)AGR2從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)失蹤時(shí)(正如在大多數(shù)正常細(xì)胞中)，EGFR就不再使其出現(xiàn)在細(xì)胞表面，并不能發(fā)出癌變信號(hào)。如果AGR2不恰當(dāng)?shù)拇嬖?正如在腫瘤細(xì)胞中)，EGFR可到達(dá)表面，在那里促進(jìn)腫瘤生長。
Lowe認(rèn)為，如果他能研制一種藥物，阻礙AGR2發(fā)揮作用，那么EGFR仍然會(huì)停留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，在那里它zui終會(huì)被破壞，不再可被用于觸發(fā)細(xì)胞不斷分裂。
研制藥物的藝術(shù)
有研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了AGR2所起的作用，Lowe面臨第二個(gè)問題：有一種藥物可以阻斷其活性嗎?許多醫(yī)學(xué)研究故事，都是以一種充滿前景的未來藥物而告終，但是開發(fā)這些藥物卻超出了大多數(shù)生物學(xué)家的技能范圍。
Lowe把他的想法告訴了藥物公司，藥物公司具有開發(fā)藥物的能力，但是他們都不愿意投資，希望看到有更多的數(shù)據(jù)顯示有。有一種藥物能夠到達(dá)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白質(zhì)嗎?它只是AGR2阻斷AGR2而不是其他發(fā)揮相同作用的、密切相關(guān)的蛋白質(zhì)嗎?在投資項(xiàng)目之前，他們需要一些zui初的答案。
此時(shí)，斯坦福大學(xué)ChEM-H主任、化學(xué)教授Chaitan Khosla進(jìn)入了這個(gè)故事。在2013年Khosla把ChEM-H建成了跨學(xué)科的學(xué)院，他想用化學(xué)知識(shí)來解決人類的健康問題。他首先在ChEM-H開始了一項(xiàng)藥物化學(xué)項(xiàng)目，并聘請(qǐng)Mark Smith博士，他在羅氏已經(jīng)有十多年的藥物開發(fā)經(jīng)驗(yàn)。
Lowe說：“藥物化學(xué)項(xiàng)目*我們?cè)谒固垢４髮W(xué)的一項(xiàng)空白。”
他把研制一種新藥稱為藝術(shù)行為。他說，我們都習(xí)慣吃藥治療頭痛、過敏和感染，所以我們忘記了任何藥物產(chǎn)生的結(jié)果是令人驚訝的。
我們吞下的一粒藥丸中的活性成分或成分，在我們胃部的消化中必須能夠生存，消化酶能將牛排和土豆消化成小顆粒。一旦進(jìn)入我們的血液，藥物必須承受肝臟的解毒嘗試，然后再到達(dá)問題細(xì)胞——zui難的部分。
Smith說：“研發(fā)一種藥物阻斷AGR2，研究人員還處于早期階段。我們要確保我們開發(fā)的化合物是有效的，對(duì)AGR2是有選擇性的，可以口服。”
Lowe稱，如果他和Smith成功地找到一種好的候選藥物，存在于斯坦福的其他資源將幫助他們進(jìn)入下一步。例如，化學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)教授Daria mochly-Rosen博士指導(dǎo)的SPARK，可幫助斯坦?？茖W(xué)家們?yōu)g覽候選藥物轉(zhuǎn)化為有益于患者的治療方法的過程。
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